Многие не хотят делать прививку, потому что боятся "побочек". Разбираемся, какими они бывают у "Спутника V", как часто встречаются – и насколько опасны

"Медуза" продолжает отвечать на ваши опасения в связи с вакцинацией. Уже разобрала, насколько вакцинация опасна для беременных и кормящих, а также какие противопоказания действительно важны, а какие и противопоказаниями назвать нельзя. Еще одна причина, по которой некоторые читатели "Медузы" не хотят делать прививку, – страх перед побочными явлениями. Разбираемся, насколько они опасны – и часто ли встречаются после "Спутника V". Тем более только что аргентинские власти представили доклад на эту тему.

Почему не всякая боль после укола – это побочная реакция?

 

Как у всех лекарственных средств и медицинских процедур, у вакцин могут быть нежелательные эффекты. Это вполне ожидаемо: попадание в организм нового антигена из вакцины должно вызывать реакцию иммунитета – и не всегда приятную. Например, в виде интерферонового синдрома, который проявляется в повышении температуры, ломоте, головной боли и т. д. (кстати, если бы безрецептурные "иммуностимуляторы" работали, их прием давал бы именно такие ощущения).

Например, довольно часто люди жалуются на боль в месте укола. Но поскольку укол – это все-таки микротравма, то болевые ощущения в месте укола совершенно ожидаемы даже при прививке "пустышкой". В случае же настоящей вакцины иммунная реакция (точнее, выброс провоспалительных веществ) может обострять болевые ощущения. При этом степень выраженности такой реакции будет зависеть от особенностей вакцины: наличия адъюванта, дозировки и т. д.

Чтобы установить, какая из этих болей – "побочка" прививки, мало просто зафиксировать факт неприятных ощущений. Нужно проводить статистическое исследование: сравнивать частотность реакций у вакцинированных и у группы плацебо или в среднем по популяции, проверять возможность случайных отличий. То же самое, вообще говоря, справедливо и для других, менее очевидно возникающих побочных реакций: головной боли (которая с высокой вероятностью может наблюдаться как после прививки, так и без нее), слабости, высокой температуры и так далее – вплоть до смертельного исхода.

К сожалению, есть только два достоверных способа отличить "настоящие побочки" (которые происходят именно из-за вакцинации) от реакций, которые ими не являются (тех, что происходят после вакцинации, но не вследствие нее). Это:

• статистический анализ частоты этих явлений у вакцинированной и контрольной групп;
• подробный анализ конкретной истории болезни конкретного человека, в котором можно установить причинно-следственные связи между прививкой и последствиями.

Как собираются данные о нежелательных реакциях?

Клинические исследования III фазы обычно становятся источником информации об основных, наиболее частых "побочках". Если в группе вакцинированных любые нежелательные реакции встречаются достоверно чаще, чем в группе плацебо, то это надежное доказательство, что именно вакцинация – причина этих явлений.

Благодаря рандомизации появляются самые надежные данные – но у таких исследований есть важный недостаток. В них участвуют тысячи или как максимум десятки тысяч добровольцев, а значит, невозможно гарантировать, что в них будут обнаружены совсем редкие нежелательные реакции, происходящие раз на сотню тысяч прививок. Эти редкие реакции могут быть весьма серьезными и привлекать много внимания, поэтому даже несмотря на свою редкость их необходимо отслеживать.

Для их поиска используется система фармаконадзора – совокупность механизмов, с помощью которых медицинские службы собирают информацию о побочных явлениях уже после прививок. Чем лучше работает в разных странах фармаконадзор, тем больше нежелательных реакций будет выявлено даже у очень похожих или одинаковых вакцин. Если в какой-то стране редких нежелательных реакций для вакцины не зафиксировано, это не значит, что их нет – возможно, система просто не способна их обнаружить. Именно поэтому для объективного анализа побочных явлений важно сопоставление данных, полученных из разных стран, пусть даже разными методами.

Еще один способ выявления нежелательных реакций – наблюдательные исследования, в которых нет рандомизации, нет огромных групп вакцинированных как в пострегистрационных исследованиях, но зато всех участников испытаний тщательно обследуют или опрашивают.

Какие бывают нежелательные реакции?

Важно понимать, что, когда в новостях говорят о "тяжелых" "побочках", это не всегда значит, что вакцина привела к опасному заболеванию или, тем более, угрожала жизни. Любая нежелательная реакция при вакцинации может иметь ту или иную степень выраженности. Согласно принятой FDA и EMA классификации, у всех реакций есть пять ступеней тяжести:

• легкая (mild, grade 1) – все то, что не мешает повседневной жизни и проходит само;
• средняя (moderate, grade 2) – сюда попадают такие реакции, как недолгая высокая температура и приступы тошноты;
• тяжелая (severe, grade 3) – то, что сильно мешает жить и работать или требует применения медикаментов;
• требующая вмешательства (grade 4) – реакция, при которой требуется помощь медиков (которая, впрочем, не всегда заканчивается госпитализацией);
• смертельный исход (grade 5).

Серьезные побочные эффекты – это не то же самое, что тяжелые. К серьезным относятся только реакции уровня grade 4 и grade 5, то есть такие, которые угрожают опасным заболеванием и смертью. Головная боль, например, может мешать работе и будет считаться тяжелой реакцией (grade 3), но не будет отнесена к серьезным, поскольку не несет большой опасности для здоровья.

Нежелательные реакции также делятся на локальные (вроде покраснения в месте укола) и системные (вроде повышения температуры). Термины "частый", "редкий", "очень частый" и т. д. имеют четкое численное выражение: так, "очень частыми" считаются все реакции, которые наблюдаются у 10% вакцинированных и больше.

А если у человека нет вообще никаких "побочек" – значит, вакцина не сработала?

Если после прививки не болит голова, не ломит тело, не повышается температура, это вовсе не означает, что иммунный ответ слаб или отсутствует, а организм беззащитен перед заболеванием. Почему некоторые люди ощущают эту реакцию, а другие нет и существует ли корреляция между яркостью "побочек" и "силой иммунитета" – это интересный, но отдельный вопрос, однозначного ответа на него нет.

 Что же все-таки с "побочками" "Спутника V"?

Кто и где исследовал нежелательные реакции "Спутника V"?

Имеющихся сейчас источников немного, но они происходят из разных стран, и данные в них собраны по разной методологии. Вот исчерпывающий список (на 19 июля):

• Первая статья заместителя директора центра им. Гамалеи Дениса Логунова и его коллег в журнале The Lancet по результатам совмещенной I/II фазы клинических испытаний вакцины. Из этой статьи можно почерпнуть только самые грубые оценки – нежелательные реакции описаны в ней на очень маленькой выборке в 20 человек (столько добровольцев получило два компонента применяемой сейчас вакцины).
• Вторая статья в The Lancet с промежуточными результатами III фазы испытаний. В ней описана уже существенно большая выборка – 12 296 человек, получивших оба компонента вакцины. У 7966 из них наблюдалась хотя бы одна нежелательная реакция, подавляющее большинство из которых (7485) были легкими. Участники исследования получали дневник добровольца, после вакцинации их опрашивали о возможных реакциях по телефону. Подробные данные опубликованы только по редким и серьезным "побочкам", а также по группе 1029 человек старше 60 лет.
• Аргентинское исследование группы Ванины Паготто, сделанное на небольшой, но тщательно описанной выборке из 683 медработников, получивших первый компонент вакцины в Буэнос-Айресе. Наблюдения длились несколько дней, отсечка – 72 часа. Работа опубликована сначала в виде препринта, сейчас принята к печати в аргентинском журнале Medicina.
• Исследование группы ROCCA из Сан-Марино, в котором описаны результаты вакцинации 2558 жителей страны первым компонентом вакцины, из которых второй успели получить 1288 человек. Наблюдения длились по семь дней после каждой вакцинации. Опубликовано в виде препринта в начале мая.
• Статистический анализ "народного исследования" "побочек" в российском телеграм-чате, проведенный международной группой под руководством Виталия Белика из Свободного университета Берлина. С помощью нескольких систем анализа языка исследователи классифицировали сообщения в чате и сопоставили их частоту, зависимость от возраста и другие характеристики с предыдущими исследованиями. Опубликовано в виде препринта.
• Наконец, серия отчетов аргентинского минздрава, где приводятся потенциально связанные с вакцинацией нежелательные явления как для "Спутника V", так и для других применяемых в стране вакцин. Важно отметить, что это не научная работа, а статистический отчет, поэтому в нем нет анализа возможных ограничений и вообще какой-либо интерпретации излагаемых данных. Тем не менее это важный источник по потенциальным тяжелым, но очень редким побочным явлениям, которые не могли быть обнаружены в других исследованиях. Последний, 13-й отчет содержит информацию о применении вакцин до 30 июня, на этот момент было проведено 8 988 642 вакцинации "Спутником".

Важно также упомянуть о данных, которых до сих пор нет:

• нет результатов пострегистрационной вакцинации "Спутником V" в России. В России есть служба фармаконадзора, куда могут обратиться люди с жалобой на нежелательную реакцию после вакцинации, поэтому провести исследование, аналогичное аргентинскому, было бы возможно. Есть ли у фармаконадзора какие-то данные, которые можно было бы опубликовать, или их просто нет – нам неизвестно;
• нет окончательных данных по исследованию III фазы "Спутника V" – наблюдения должны были продолжиться 180 дней, в ближайшее время они как раз завершаются по добровольцам, набранным в последнюю очередь;
• нет данных из других стран, использующих "Спутник", прежде всего Венгрии и Словакии;
• пока не завершено начатое в ОАЭ небольшое независимое исследование вакцины;
• не завершено исследование в Сан-Марино. Оно подразумевает наблюдение за вакцинированными в течение трех месяцев, которые еще не прошли.

Топ-3 самых частых побочных эффектов после вакцинации "Спутником V" (по данным разных исследований):

• гриппоподобное состояние, боль в месте укола и слабость (вторая статья создателя "Спутника V" Дениса Логунова в The Lancet; данные по группе старше 60; таблица S7);
• мышечная боль, боль в месте укола и повышенная температура (исследование из Аргентины, которая первой из зарубежных стран начала массовую вакцинацию "Спутником V"; данные только по первому компоненту);
• боль в месте укола, слабость и головная боль (исследование, проведенное в Сан-Марино, где также использовался "Спутник V");
• повышенная температура, боль и слабость (анализ сообщений в телеграм-группе, где собирали сведения о "побочках" "Спутника").

Насколько часто встречаются нежелательные реакции?

К сожалению, более содержательных выводов при сопоставлении разных исследований "Спутника" сделать невозможно: они проводились по разным методикам (где-то люди писали о нежелательных явлениях сами, где-то их опрашивали с вариантами ответов, где-то осматривали медики); в них употребляется разная терминология; наблюдения проводились на демографически разных популяциях.

Например, такой простой параметр, как боль в месте укола, на данных из Сан-Марино регистрировался у 24,8%, получивших первый компонент, и 43,8% – второй. По данным аргентинского исследования на медработниках, которые получили только первый компонент, она фиксировалась существенно чаще – в 57% случаев. Сложно сказать, отражает ли это различие (в два раза) что-то важное с точки зрения иммунологии или связано с тем, что медработники просто более ответственно отнеслись к фиксации реакций.

В клиническом исследовании III фазы (которое проводили создатели "Спутника V") такого параметра, как боль в месте укола, вообще нет – там нежелательные реакции описаны по международному стандарту MedDRA 27th System Organ Class, в котором боль представлена разными терминами (мышечная, глазная и т. д.). Наиболее подходящая под это понятие "локальная реакция" описана только в 5,4% случаев для добровольцев старше 60 (.pdf, таблица S7).

Подобные различия в методологии не позволяют ответить и на многие другие вопросы. Например, какой именно компонент вакцины более реактогенен – первый или второй? (В исследовании в Сан-Марино существенно больше реакций описано для второго, однако в анализе "народного исследования" в телеграме дело обстоит ровно наоборот.) Свидетельствует ли выраженность реакции о более высокой защите? Связаны ли разные реакции друг с другом?

Часто ли нежелательные реакции "Спутника V" бывают опасными?

Пожалуй, главный вывод, который можно сделать из этих исследований: ни в одном не было описано случаев, когда серьезные нежелательные реакции встречались бы с большей частотой, чем в группе плацебо или чем в среднем в популяции.

Даже исследование в Сан-Марино, сделанное всего на двух тысячах вакцинированных, имеет достаточную выборку для того, чтобы гарантированно обнаружить нежелательные реакции, встречающиеся с частотой около одного процента, – но таких случаев обнаружено не было (ни один из 10 человек, обратившихся за помощью, не был госпитализирован, смертей в группе тоже не было зафиксировано).

Единственный источник данных о редких побочных явлениях в случае "Спутника" – это отчеты минздрава Аргентины. Девять миллионов вакцинаций оттуда – то число, когда можно надеяться найти любые, в том числе самые редкие, нежелательные реакции.

Тут, однако, важно, что в отчетах идет речь вообще обо всех событиях, о которых сообщали вакцинированные (они называются "события, возможно, связанные с вакцинацией", events supposedly attributable to vaccination, ESAVI). Но сам факт фиксации эти событий в реестре еще не означает, что они действительно связаны с вакцинацией – это может установить только последующий анализ.

• Общее число нежелательных реакций для "Спутника" составило 429,17 события на 100 тысяч вакцинаций, причем в основном они фиксировались в начале прививочной кампании.
• Серьезных – то есть требующих госпитализации – событий зафиксировано 0,87 на 100 тысяч примененных доз.
• Для двух других применяемых в Аргентине вакцин, AstraZeneca и Sinopharm, тот же показатель составил 0,58 и 0,33 события на 100 тысяч доз соответственно.
• Наиболее частыми реакциями стали головная и мышечная боль, а также головная боль с высокой температурой. Частота этих событий в отчете существенно меньше, чем в описанных выше научных работах, – это, по-видимому, связано с тем, что в отчет попадают только существенно более выраженные, тяжелые реакции.
• На 8 988 642 вакцинаций зафиксировано два синдрома Гийен-Барре и иммунной тромбоцитопении (не тромбозов) и один случай перикардита. Это очень низкая частота. Связь с вакцинацией для этих случаев не установлена.
• Одновременно в Аргентине для вакцины AstraZeneca (7,36 миллиона вакцинаций) было зафиксировано три события тромбоцитопенического синдрома (тех самых "тромбозов", связь которых с вакцинацией была установлена EMA ранее).

Могут ли обнаружиться новые побочные эффекты через 5-10 лет после прививки?

Обнаружение нежелательных последствий вакцинации через много лет после самой вакцинации исключить нельзя – по той причине, что будущее принципиально непредсказуемо (здесь можно узнать о философском контексте этой проблемы).

Тем не менее следует иметь в виду несколько фактов:

• проблема непредсказуемого будущего относится в равной степени не только к вакцинации, но и к болезни, которую она должна предотвратить. Нет никаких оснований считать, что последствия ковида более предсказуемы, чем последствия вакцинации;
• наоборот – заболевание вызывается живыми вирусом, который способен проникать в разные органы и ткани. А вирусоподобные частицы векторных вакцин не способны размножаться и исчезают из организма за несколько дней. Следовательно, шансов проявиться у долговременных последствий заболевания куда больше, чем у вакцины;
• долговременные последствия ковида пока плохо изучены, но они точно есть и потенциально могут быть серьезными. В том числе потому, что вирус проявляет нейротропность, то есть способность инфицировать нервную ткань;
• в истории вакцин пока не было случаев, когда нежелательные явления после применения нового препарата обнаруживались лишь спустя многие годы использования. Притом что, вообще говоря, вакцины, которые сначала были одобрены, а затем ушли с рынка из-за редких нежелательных реакций (не обнаруженных в клинических исследованиях), известны.
• При желании можно представить себе по крайней мере один крайне маловероятный, но возможный сценарий неожиданного обнаружения тяжелых последствий вакцинации спустя много лет – это передача прионных энцефалопатий (болезнь Кройцфельдта-Якоба, куру и т. д.) через сыворотку новорожденных телят (FBS). Последняя широко используется при выращивании клеточных культур в научных лабораториях. Вероятность передачи заболевания в таком сценарии очень мала, но она не исключена – если натуральная сыворотка все-таки используется и не проходит должного контроля. Впрочем, разработчики вакцин и медицинские регуляторы прекрасно осведомлены о таком риске и рекомендуют (например, FDA – .pdf, стр. 14) не использовать сыворотку при производстве вакцин вовсе. Насколько известно "Медузе", в производстве "Спутника V" сыворотка не используется.

"Спутник V" лучше или хуже других вакцин по части нежелательных явлений?

Сравнение частот разных легких нежелательных явлений для разных вакцин можно увидеть, например, здесь. Однако особого смысла это сравнение не имеет по причинам, изложенным выше: исследования вакцин, к сожалению, проводились по разным методикам и их прямое сравнение будет говорить скорее о различиях в методиках, а не в самих вакцинах.

Очень грубо вакцины можно разделить на более или менее реактогенные. К первым относятся применяемые сейчас мРНК-вакцины, ко вторым – фактически все остальные. Немного более подробную, хотя и тоже очень грубую классификацию предлагает научный журналист Хильда Бастиан. Согласно ее экспертному мнению, вакцины на карте "эффективность – реактогенность" располагаются примерно в таком порядке:

Каких новостей нужно ждать?

Уже сейчас можно сказать, за какими идущими исследованиями нужно следить в будущем. Потенциально они могут дополнить картину безопасности какими-то важными деталями, хотя, конечно, не изменят ее принципиально. В ближайшее время мы ждем:

• итоговую статью по III фазе от группы Дениса Логунова;
• итоговую статью группы ROCCA из Сан-Марино;
• результаты клинических испытаний "Спутника V" в ОАЭ;
• возможно, некоторые другие страны, применяющие "Спутник V" (а их уже почти 70), опубликуют результаты его применения.

Александр Ершов, meduza.io